李予教授
中山大学孙逸仙纪念医院
先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia ,CAH）又称肾上腺生殖器综合征或肾上腺性变态征，是一组先天性常染色体隐性遗传性疾病，皮质激素缺乏及继发高雄等症候群，是导致女性性发育异常最常见的类型，经过适宜的内分泌治疗，多数可自然妊娠。本期【每周一课】由中山大学孙逸仙纪念医院李予教授就《21-OH酶缺乏CAH女性的生育力与助孕策略》进行分享,并结合本院的实际病例，与大家进行沟通和探讨。
46，XX型DSD——先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是由CYP基因突变引起的常染色体隐性遗传病，由于类固醇合成酶缺陷，肾上腺皮质多种类固醇类激素合成不足，ACTH上升，肾上腺皮质增生，前体物质堆积而导致皮质激素缺乏及继发高雄等症候群，是导致女性性发育异常最常见类型，也是生育结局很好的人群，可以在宫内起病，也可以在后天发病。
一、CAH酶缺陷的种类及发生率
21羟化酶缺乏占95%，最常见（6p21.3），11 羟化酶缺乏占5%（8q24.3），只作用于肾上腺，雄激素增多。
17ɑ羟化酶/17,20侧链裂解酶（10q24,3） 、3 羟基类固醇脱氢酶（1p13.3） 、P450cc/stAR(8P11.2)、P450氧化还原酶缺乏，作用于性腺和肾上腺，雄激素常减少。
二、21-OH酶缺乏CAH的发生率
美国及其他30 多个国家常规出生筛查CAH，国内报道CCAH发生率与国外相似，尚未见报道NCCAH的发生率。NCCAH理论上比CCAH（1/5000~1/15000）更常见，在高加索人种1/600~1-2/1000，是人类最常见的遗传病。2017年Meta分析：高雄女性中NCCAH发生率4.2%。
三、CAH按症状分类
经典型（重型）：缺陷酶为21羟化酶，表现为失盐型，低钠高钾，男性化畸形；缺陷酶为11 羟化酶，表现为男性化畸形，高血压，水钠潴留；缺陷酶为17ɑ羟化酶，表现为高血压，低血容量/钾，性幼稚，原发闭经；缺陷酶为3 羟基类固醇脱氢酶，多数婴儿夭折；缺陷酶为stAR，表现为致死，男婴假两性畸形，类脂质肾上腺增生；缺陷酶为PORD，1984年首次描述，2004年发现POR基因突变，17ɑ羟化酶和21羟化酶联合缺陷表现，常合并骨骼畸形，卵巢囊肿。
非经典型/不完全型（轻型）：缺陷酶为21羟化酶，表现为高雄、阴蒂肥大、多毛、月经异常、不孕；缺陷酶为11 羟化酶，表现为高雄、阴蒂肥大、多毛、月经异常、不孕、高血压；缺陷酶为17ɑ羟化酶，表现为高P/17OHP、低雄、低雌；缺陷酶为3 羟基类固醇脱氢酶，表现为多毛、DHEA高；缺陷酶为stAR，表现为女性外生殖器，第二性征正常，有初潮，无排卵，低性激素。
四、NCCAH的临床表现
临床上NCCAH非常容易漏诊和误诊。
无失盐症候群，外生殖器多正常，隐匿性约占50%，无症状，无月经紊乱，可自然受孕，仅因家系调查或体检偶然发现。迟发型表现为阴毛早现，性早熟，有报道NCAH占性早熟的5-20%，成年后有高雄表现，多毛、痤疮、脂溢性皮炎、月经紊乱、不孕、阴蒂肥大等，常被误诊为PCOS，慢性高雄可合并代谢异常，胰岛素抵抗。
五、如何避免误诊NCCAH
1、警惕高危人群，PCOS 诊断常规筛查17OHP，超过40%的NCCAH有PCO样改变，高雄激素/多毛人群，筛查NCCAH的发生率约2-9%，有临床/生化高雄者/阴毛早现者建议常规筛查17OHP，家族中有患病者，行遗传筛查。
2、识别异常激素，有研究提示不孕患者卵泡早期基础P发现异常增高，降调解后P仍异常升高：3.5%降调节后两次间隔5天（8例）P 0.8ng/ml(2.5nmol/ml)，5例ACTH兴奋试验后诊断NCAH（4例21羟，1例11羟），地塞米松治疗后2周期IVF后5例妊娠。
国内见个例报道，降调节后高P后诊断为NCAH。因此在临床中降调节之后，出现了高孕酮，也要警惕出现NCAH的可能性。
中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心总结了21例非典型21?OHD合并不孕症育龄期患者的临床表现、内分泌激素、糖脂代谢、治疗和妊娠结局。21例患者的年龄为（29.9 2.9）岁，初潮年龄为（13.6 2.0） 岁，体质指数为（22.1 2.9）kg/m2，38%（8/21）月经稀发，14%（3/21）诊断为多毛，14%（3/21）表现为孤立性阴蒂肥大，33%（7/21）卵巢呈多囊样改变。48%（10/21）基础孕酮水平升高，基础孕酮水平为（11.3 21.0）nmol/L，以糖皮质激素治疗后为（1.9 2.0）nmol/L；17α?羟孕酮水平为（66.4 123.6）nmol/L，以糖皮质激素治疗后为（2.4 1.8）nmol/L。62%（13/21）睾酮水平升高，52%（11/21）雄烯二酮水平升高，43%（9/21）硫酸脱氢表雄酮水平升高，52%（11/21）同时发生高雄激素血症伴基础高孕酮血症（潘萍，李予等.中华妇产科杂志 2021 年2 月第 56 卷第 2 期）。
六、21羟化酶缺乏CAH女性的生育力
不同分型生育力不同，经典型失盐型生育力显著降低，0-10%；单纯男性化型轻度降低，33-50%；非典型型（NCCAH）基本正常，63-90%。
七、21羟化酶缺乏CAH导致不孕的机制
1、肾上腺源的高雄，抑制卵泡发育；
2、肾上腺源的高孕激素抑制卵泡发育，抑制子宫内膜增生，脱落异常，宫颈粘液异常；
3、异常内分泌干扰HPO轴，常合并LH升高及卵巢源性雄激素增多；
4、常合并PCO样卵巢；
5、卵巢肾上腺肿瘤，影响卵巢功能；
6、异常激素状态或治疗过度影响性欲；
7、生殖道手术，担忧外生殖器及体型，影响性行为；
8、社会性别发育异常，无性行为/单身/同性或双性性取向/缺乏母性情感等，致无生育要求。
因此，异常的高雄激素、高孕激素，导致性欲与性行为不足，社会性别认知不足是不孕的原因，所以我们需要长期管理。
八、CAH适宜的监测指标和目标
目的是恢复和维持水电解质平衡，抑制ACTH分泌，有效抑制高雄激素血症和高孕酮血症。2018年欧洲内分泌学会指南推荐，CAH患者不孕时推荐看诊生殖内分泌或者不孕专科医生。作为生殖医生，在对CAH监测的指标中除了内科的一些激素水平外，对不孕女性还需要求在妊娠前将孕酮控制在＜2nmol/L。
21-OHD非经典CAH（NCCAH）——2017年美国雄激素协会推荐：对于不孕女性，可以使用氢化可的松以及强的松，必要时联合诱发排卵，妊娠期对于有流产史的患者应用氢化可的松有降低流产的作用。
NCCAH-2018An Endocrine Society指南提出，NCCAH女性如出现异常的阴毛早现，骨龄提前且迅速进展，或青春期明显男性患表现，建议进行糖皮质激素治疗；
无症状的NCCAH者不推荐糖皮质激素治疗；
既往曾行治疗的NCCAH患者当达到成人身高或其它症状已经缓解时，推荐可选择停止糖皮质激素治疗；
成年NCCAH女性当明显高雄表现或发生不孕时推荐糖皮质激素治疗，而对大多数NCCAH女性不推荐行激素治疗；
NCCAH女性在大手术、创伤、分娩或仅当患者出现对促皮质激素反应不足（14 to 18mg/dl，400-500nmol/L）或医源性抑制肾上腺功能时推荐给予应激剂量的氢化可的松；
对合并不孕或自然流产史的NCCAH女性推荐使用不通过胎盘的糖皮质激素。
九、21-OH酶缺乏CAH与NCCAH的妊娠与助孕
经过适宜的内分泌治疗，多数可自然妊娠。
一项回顾性研究：96%NCCAH女性成功妊娠，在排除男方因素性不孕和IVF助孕后对139次自然妊娠进行分析，12.23%妊娠在尝试怀孕失败后采用糖皮质激素治疗。一项队列研究：有生育需求的47例CAH女性，（经典性的生育愿望明显低于NCCAH）,54%经典型和67%非经典型可成功妊娠，21%的妊娠为接受不孕症治疗。一项多中心的横断面研究显示在221例CAH女性患者中，14.7%自然受孕，1.9%采用辅助生殖技术助孕。中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心的21例NCCAH以糖皮质激素治疗后雄激素水平有不同程度的降低，16例患者妊娠，妊娠率为76%（16/21），共计19次妊娠中6次流产，流产率为6/19。（潘萍，李予等.中华妇产科杂志 2021 年2 月第 56 卷第 2 期）
十、21-OHD非经典CAH生育力的新认识
生理上、心理上、生育能力认知上的生育愿望不足是经典型CAH低妊娠率的主要原因，如果治疗得当，将影响生育的异常激素控制在合理适当范围内，其生育力远比以前认知的要理想。
一项研究证实：106例经典型 CAH女性，治疗后91%的妊娠率，失盐型与单纯男性化型的妊娠率无差异（89%VS.93%）,但是单纯男性化型与失盐型患者相比，愿意做母亲的病例显著增高（64%VS.11%）。
十一、病例讨论
经典型CAH(单纯男性化性)，出生及儿童期未及时诊断和规范治疗，青春期末诊断，身材矮小，19岁行外阴及乳房整形手术，常规糖皮质激素治疗后p控制不理想可能是不孕的主要原因。指南当中指出，对于单纯男性化型CHA的治疗，首选糖皮质激素，但此病例未能成功，尝试联合皮质激素治疗，从而达到了孕酮的降低和移植前孕酮水平。
小结
随着筛查的普及21-OH酶缺乏CAH可能成为“常见”的罕见病，NCAH国内尚无相关诊治共识，业界认知不足，因其多成年后发病，症状不典型，易误诊；掌握激素合成途径，识别高危人群和异常激素改变，可减少误诊；高雄、不孕及自然流产、性早熟是NCAH主要的治疗指征，及时诊治有利于生殖健康；糖皮质激素是一线药物，个体化监测与处理，必要时联合辅助生殖技术；CAH女性生育结局良好，生殖内分泌医师应掌握CAH的诊治，与儿科、内分泌科及产科医师多学科联合，助力CAH女性的生殖健康与长期健康。
李予，副教授，硕导，中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心副主任，临床负责人
广东省医学会生殖医学分会临床学组副组长
广东省医师学会生殖医学医师分会常委
广东省健康管理学会理事、兼生殖医学和妇科内分泌专委会副主委
广东省中西医结合学会生殖医学分会副主委
中国妇幼保健协会生育保健专业委员会生殖学组委员
广东省基层医药学会生殖妇科专委会副主委
广东省医学会遗传学会委员
1996年毕业于湖南医科大学，后于中山大学获生殖内分泌专业的硕士及博士学位，一直从事生殖医学及生殖内分泌临床和科研工作20余年。主持及参加国家级、省部级科研项目30余项；在国内外期刊发表论文90余篇及SCI论文30余篇；参与编写多部生殖医学专著及不孕症及辅助生育技术诊治共识；多项国内外专业杂志的审稿人等。
责任编辑：徐圣洁